Pētījumi Projekti Visi Projekti
Projekti

Ātrās saites

Farmakoģenētisko markeru noteikšana metformīna efektivitātes un blakusefektu prognostikai otrā tipa diabēta terapijā

Finansētājs:  Eiropas Ekonomikas zonas projekts EEZ09AP-34/01

Periods: 2008-2010

Projekta vadītājs: Dr. biol. Jānis Kloviņš

Mērķis

Projekts paredz veikt kompleksu farmakoģenētisku SLC22 un SLC47 transportieru grupas gēnu izpēti saistībā ar metformīna efektivitāti T2D pacientu ārstēšanā un metformīna izraisītajām blaknēm. Pētījuma mērķis ir atklāt četru gēnu (OCT1, OCT2, MATE1 un MATE2-K) ģenētisko variantu kombinācijas, kas ir saistītas ar metformīna izraisītajiem blakus-efektiem vai zemu terapijas efektivitāti. Tāpat plānots noskaidrot metformīna jauno zāļu formu terapijas efektivitāti saistībā ar identificētajiem ģenētiskajiem marķieriem ar mērķi izveidot prognostisku ģenētisko testu individualizētai T2D terapijas izvēlei. 

Uzdevumi

1.Izmantojot Valsts iedzīvotāju genoma datu bāzes (VIGDB) resursus, kā arī iesaistot jaunus T2D pacientus P. Stradiņa Klīniskās universitātes (PSKUS) slimnīcā izveidot trīs pētījuma grupas, atkarībā no metformīna un tā jauno formu panesamības T2D pacientos.

2.Veikt 10 potenciāli funkcionālu SNP un 14 tagSNP genotipēšanu četros ar metformīna transportu un izvadīšanu no organisma iesaistītajos gēnos: SLC22A1, SLC22A2, SLC47A1 un SLC47A2.

3.Salīdzināt genotipēto SNP un to veidojošo haplotipu frekvences visās pētījumā iekļauto T2D pacientu grupās un noskaidrot to saistību ar metformīna iedarbības efektivitāti un blakņu izraisīšanu. Veikt gēnu-gēnu un gēnu-medikamentu mijiedarbības efekta noskaidrošanu.

4.Izveidot augsta riska SNP paneli potenciāla ģenētiskā testa izveidei un izstrādāt rekomendācijas tā pielietošanai un metformīna iedarbības prognostikai.

Realizējot projektu tika sasniegti šādi rezultāti:

Kopš tā uzsākšanas METFOGENE projektā ir iesaistīti 82 pacienti ar daļēju vai pilnīgu metformīna intoleranci. Kontroles grupā ir iesaistīti 236 otrā tipa cukura diabēta pacienti, kuriem metformīna blaknes nav novērotas.

Visiem dalībniekiem, lietojot reālā laika PCR un tiešās sekvencēšanas metodes, ir veikta DNS genotipēšana. Kopumā analīzei izvēlēti 5 viena nukleotīda polimorfismi SNP (SLC22A1, SLC22A2, SLC47A1 gēnos) un divas delēcijas SLC22A1 gēnā.

 Analizētajā paraugkopā viens no SNP un viena delēcija (SLC22A1 gēnā) ar augstu statisko būtiskumu ir saistīti ar metformīna nepanesību. Asociācijas analīzes rezultāti uzrāda arī vairākus haplotipus, kas būtiski asociējas ar metformīna intoleranci izpētāmajā paraugkopā. Tāpat tika atklāts, ka viena no SLC47A1 gēna polimorfisma alēlēm ir saistīta ar pazeminātu ķermeņa masas indeksu cilvēkiem, kas lieto metformīnu, liecinot par šīs ģenētiskās variācijas saistību ar paaugstinātu metformīna efektivitāti.

Projekta realizācijas gaitā tika izveidots iepriekšminēto riska SNP noteikšanai paredzēta metodika, kā arī validēts ģenētiskās diagnostikas testa komplekts (sk zemāk). Uz veikto eksperimentu bāzes izstrādātas rekomendācijas testu izmantošanai metformīna individualizētas terapijas noteikšanai.

Secinājumi

Atklāta asociācija starp metformīna transporta proteīnu gēnu polimorfismiem un metformīna efektivitāti un blakusefektiem, kā arī izpētīti gēnu-gēnu mijiedarbības efekti.

Ir sagatavota detalizēta projekta zinātniskā atskaite, un 1 zinātniskā publikācija.
Izstrādāta metodika un rekomendācijas metformīna terapijas indicēšanai atkarībā no ģenētiskā profila, izstrādāts minimālo SNP genotipēšanas panelis (1 genotipēšanas metodika un 1 gēnu diagnostikas tests METFOseq)



Mājas lapas izstrādi finansēja ERAF 2.1.1.2. aktivitātes projekts Nr. 2010/0196/2DP/2.1.1.2.0/10/APIA/VIAA/004 "Latvijas biomedicīnas pētījumu integrācija Eiropas zinātnes telpā".